Entwicklung von Subtyp-selektiven Histondeacetylase Inhibitoren mit neuartigen Zink-Bindungsmotiven

Ort: Großen Hörsaal des Instituts für Pharmazie, Bundesstraße 45, 20146 Hamburg

Teilnahme per Zoom

Histondeacetylasen (HDACs) sind wichtige Modulatoren der epigenetischen Genregulation und kontrollieren zusätzlich die Aktivität von Nicht-Histon-Protein-Substraten. Eine Reihe von HDAC Inhibitoren sind bereits für die Tumorbehandlung, vor allem für hämatologische Erkrankungen, zugelassen. Die meisten dieser Verbindungen hemmen HDACs unselektiv, von denen es 11 Zink-abhängigeSubtypen gibt. Aufgrund von Nebenwirkungen der pan-HDAC Hemmstoffe konzentriert sich die Forschung aktuell auf die Entwicklung Subtyp-selektiver Verbindungen, um die Folgen der Hemmungzellulär und in vivo abzuklären.

In diesem Vortrag wird das strukturbasierte Design von HDAC-Inhibitoren mit neuartigen zinkbindenden Motiven vorgestellt. Viele der bekannten und potenten HDAC Inhibitoren benutzen die Hydroxamsäure als Zinkbinder, aber diesen fehlt es oft an Subtyp-Selektivität, und sie weisen schlechte pharmakokinetische Eigenschaften auf. Docking-Studien, Co-Kristallisation und Molekulardynamiksimulationen wurden sowohl zur strukturbasierten Optimierung mehrerer Serien von Hemmstoffen als auch von Proteolyse induzierenden chimären (PROTACs) eingesetzt. Die Rolle der subtypelektiven Inhibition wurde in mehreren Assays sowohl in Zellkultur als auch in vivo untersucht, und erst erfolgsversprechende Ergebnissse werden vorgestellt und diskutiert.

Diese Veranstaltung wird im Rahmen der zertifizierten Fortbildung unter MA H 8161 mit 2 Punkten bewertet.